W dwusetną rocznicę fundacji kolegiaty, 10 sierpnia 1569 r., z udziałem księcia Jerzego II i jego rodziny oraz licznie zgromadzonych mieszczan, grona profesorskiego oraz 454 uczniów nastąpiło uroczyste otwarcie szkoły. Bardzo szybko Gimnazjum stało się najwybitniejszym ośrodkiem kształcenia młodzieży ze Śląska, Czech, Węgier, krajów niemieckich i terenów Rzeczypospolitej. Szkoła posiadała nawet przez pewien czas przywilej nadawania godności akademickich licencjata i magistra oraz możliwość wieńczenia poetów.

Na przełomie XVI i XVII w. gimnazjum osiągnęło szczytowy okres swojego rozwoju i uczyło się w nim ponad 500 osób. Posiadało cenną bibliotekę, złożoną z blisko trzech tysięcy woluminów, wśród których znajdowały się dzieła takie jak Kodeks lubiński (Legenda o św. Jadwidze), Kronika książąt polskich (Chronica principium Poloniae), drukowany egzemplarz tez Marcina Lutra przeciwko odpustom z 1517 roku, czy sławna mapa Śląska autorstwa Martina Helwiga z 1561 r.

Budynek gimnazjum utrzymany był w stylu renesansowym, oparty na planie wydłużonego prostokąta, trzykondygnacyjny z niewielką wieżą przy jednym boku. Od strony placu zamkowego ozdobiony dziewięcioma szczytami w części dachu. Pierwotnie fasada była ozdobiona alegorycznymi malowidłami przedstawiającymi Apolla i dziewięć muz. Od strony dziedzińca budynek posiadał trzy kondygnacje arkadowych krużganków. Na parterze mieszkali rektor i profesorowie. Na pierwszym piętrze znajdowały się sale wykładowe, biblioteka, specjalna sala teatralna, aula z malowidłami. Na najwyższej kondygnacji były sypialnie uczniów.

Budynek gimnazjum został zniszczony w 1741 r., podczas oblężenia Brzegu przez wojska Fryderyka II. Potem był kilkakrotnie przebudowywany. Po zniszczeniu w 1945 r. został odbudowany w latach 1963-1967 i służył celom edukacyjnym do 2002 r.

Do obecnych czasów nie zachowało się wiele oryginalnych elementów dawnego renesansowego budynku, poza zarysem i bryłą na planie wydłużonego prostokąta. W październiku 2016 r. Rada Miejska Brzegu podjęła uchwałę w sprawie wyrażenia poparcia dla idei utworzenia w Brzegu Muzeum Dziedzictwa

i Kultury Kresów, którego siedzibę miałby stanowić budynek dawnego Gimnazjum Piastowskiego. Trwają działania, by tę ideę urzeczywistnić.