Budynek, podobnie jak większość domów przy ul. Kanoniczej, wzniesiony został w XIV w. Powstał z połączenia dwóch średniowiecznych kamienic, stojących nad sztuczną odnogą rzeki Rudawy, która wówczas płynęła dzisiejszą ulicą Podzamcze. Z końcem XIV stulecia była tutaj łaźnia królewska. Dokumentem z 9 sierpnia 1390 r. Władysław Jagiełło ofiarował budynek, zwany łaźnią zamkową, Krystynowi z Ostrowa, który urządził tam swoją rezydencję. Do otrzymanego domu dołączył on sąsiedni, kupiony od mieszczanina Tomka zwanego Lewka i jego żony Morzki oraz murowaną kuchnię nabytą w 1408 roku od arcybiskupa gnieźnieńskiego Mikołaja Kurowskiego.
Dokumentem z 1413 r. za zgodą i potwierdzeniem królewskim Krystyn przekazał budynek kapitule katedralnej. Postanowieniem z 4 lutego 1450 r. kapituła przeznaczyła dom na mieszkanie dla kanonika Jana Długosza, najznakomitszego polskiego historyka wieków średnich. Tu właśnie powstały jego liczne dzieła, m.in. najsławniejsze „Roczniki czyli kroniki sławnego Królestwa Polskiego” i tu prawdopodobnie uczył synów króla Kazimierza Jagiellończyka. Warto podkreślić, że kronika Długosza była pierwszym takim dziełem, opartym na rzetelnie zbadanej, źródłowej podstawie, przy jednoczesnym odrzuceniu wszelkich „baśniowych" naleciałości. W 1454 r. Długosz wspólnie ze swoim młodszym bratem – również Janem dobudował dwa nowe skrzydła domu, od południa i zachodu, z oknami na Wawel i Wisłę. Podczas pożaru ulicy Kanoniczej w 1455 r. dom szczęśliwie ocalał.
W czerwcu 1461 r. bracia Długoszowie musieli opuścić dom, zostali bowiem wygnani, jak wielu zwolenników Jakuba z Sienna, w trakcie sporu kapituły z królem Kazimierzem Jagiellończykiem o obsadę biskupstwa krakowskiego. Powrócili do Krakowa w 1463 r. W 1479 r. Długosz otrzymał nominację na arcybiskupa lwowskiego i zrezygnował ze swojej kanonii, jednak nadal mieszkał w domu kapitulnym. Tam też zmarł 19 maja 1480 r.
Spośród następnych kanoników, którym zamieszkiwali budynek, wyróżniającą się postacią był Maciej z Miechowa, profesor i rektor Uniwersytetu, autor „Chronica Polonorum”, kontynuacji kroniki Długosza. W drugiej połowie XVI w miała miejsce restauracja domu w stylu renesansowym, podczas której przebudowano okna na piętrze elewacji frontowej oraz dodano kamienny portal, którego powstanie Władysław Łuszczkiewicz datował na lata 1515 – 1530. Portal ozdobiony jest inskrypcją: NIL EST HOMINE BONA MENTE MELIUS tłumaczoną przez Klemensa Bąkowskiego jako: „Nic lepszego w człowieku ponad rozum”.
Po III rozbiorze Polski i włączeniu Krakowa do Austrii Dom Długosza nadal służył kościelnym celom mieszkalnym. W grudniu 1872 roku do Domu Długosza wprowadzili się Franciszek i Maria Wyspiańscy wraz z dziećmi, 4-letnim Stasiem i młodszym Tadziem.
Franciszek Wyspiański, wynajmując dom, zaadaptował go dla celów mieszkalnych. Wysoka, beczkowo sklepiona izba w Domu Długosza stała się rzeźbiarską pracownią. W twórczości Stanisława Wyspiańskiego motyw ojcowskiej pracowni pojawia się dość często. Staś całymi godzinami przebywał tu wśród rzeźb „rzezanych w drewnie” lub modelowanych w glinie. Fragment jego wiersza odczytać można dziś na brązowej tablicy, umieszczonej na fasadzie domu od strony ulicy Podzamcze. Obok niej podziwiać można XV-wieczną, bogato rzeźbioną kamienną tablicę fundacyjną, przeniesioną tu ze zburzonego Domu Psałterzystów na Wawelu, ufundowanego przez Długosza.
Na ścianie tej znajduje się również malowany na drewnie pochodzący z XVII lub XVIII w obraz Matki Boskiej, ze śladami 16 kul niewiadomego pochodzenia. Znane są trzy legendy wyjaśniające pochodzenie tych śladów. Według pierwszej powstały one w okresie potopu szwedzkiego, według drugiej w czasach konfederacji barskiej. Zgodnie z trzecią pochodzą one z bombardowania Krakowa z Wawelu przez Austriaków w roku 1848.
Obecnie w budynku mieści się rektorat Uniwersytetu Jana Pawła II. W 2015 r., w trakcie uroczystości zamykających Rok Jana Długosza, na budynku od strony ulicy Kanonicze) odsłonięto nową tablicę pamiątkową poświęconą kronikarzowi. Umieszczono na niej cytat z Roczników: "Miłość Ojczyzny przewyższa zwykle wszelką inną miłość" – w brzmieniu łacińskim.